细菌结构与抗菌药物的相互作用
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(dJ6m&_`g_0重庆市渝中区大坪动物诊所 a8M*tu;Z0
[ k q:V)h[e%G0典型的细胞具有3个主要的结构。由l个核膜包裹着一些染色体，而其中又包含着“基因”的结构被称为“细胞核”。细胞核是细胞的指挥中心，它担负着将细胞的遗传信息传递出来，让细胞质产生蛋白质而又让细胞膜去发挥功能的作用，细胞的生长和繁衍即是从核开始。核苷酸是组成核酸的基本单位。有一些核苷酸呈碱性，又叫碱基。有一类碱基，只有4种，嘌呤核苷酸碱基有鸟嘌呤(G)和腺嘌呤(A），嘧啶核苷酸碱基有胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)，这些碱基按一定顺序排列起来，当1段碱基顺序具有了某种信息时，这就是基因了。当然碱基顺序是重复和再现的，且基因及其所支配生产出的蛋白质也并不总是有用的，这里有一种“冗赘(abun-dance)”。遗传物质脱氧核糖核酸DNA，这种由碱基组成的链在生物体中的存在必须依赖于另1条与之按AT和CG原则完全互补的碱基链与之形成双股螺旋的回旋结构。这种DNA的双螺旋结构可以在一些条件下(获得能量时则显得不稳定)打开，每l条单独的DNA链又可复制成另1条双螺旋链，或用另一些碱基合成与之互补的核糖核酸，并进而制造出蛋白质而发挥生理功能。打开的DNA双股螺旋链在介质能级降低或DNA链释放出一些能量时，即“淬火(guenching)”后，将重新回旋成双股螺旋结构。中国宠物医师网2N?+T7S(DF&^3|
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有些化学物质可以干扰DNA链双股螺旋的形成。喹诺酮类是人工合成的抗菌药物，因其大多数制剂中都有l种化学元素氟，这类药物又称为氟喹诺酮类。当今的氟喹诺酮类抗菌药物的中文名称中大多含有“沙星"两字，因此，笔者把这类药物称为“沙星类”，如诺氟沙星(氟哌酸，常用来治疗腹泻)、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星(悉复吹)、单诺沙星、恩诺沙星、多氟沙星等。喹诺酮类能干扰和阻碍DNA回旋酶的功能发挥，使DNA双股螺旋结构不能回转形成螺旋而使DNA的复制受阻，最终不能完成细胞的增殖。中国宠物医师网wmbNmceg
o/Uy5^-S:Bv*BC0磺胺药也是一类人工合成的抗菌药物。磺胺类药物是人类医学史上第l个用于临床的有效的抗微生物药。l935年，多马格(Domagk)发现偶氮染料百浪多息(prontosil)对小白鼠溶血性链球菌感染有很强的治疗作用。不久有人证明，百浪多息在体内分解，释放出对氨基苯磺酸，即磺胺，才能发挥抗菌作用。磺胺药的抗菌机制是由于干扰了细胞对叶酸的利用，导致核酸无法形成，使细菌DNA、RNA合成受阻而抑制生长、繁殖(细菌的生长就是繁殖，没有细菌个体的生长)。中国宠物医师网W)Dy:]S*^4NQ o
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上述这些药物都是针对有机体遗传物质DNA和RNA而发挥作用的。核酸存在于细胞核的染色体中。有核的细胞叫“真核细胞”，例如动物细胞和植物细胞，它们有非常完善的细胞核(核也许不止1个，如多核巨细胞；核也并不都是圆形，如多形核颗粒白细胞)，这些核有完整的核膜保护核内的遗传物质，如染色体和核酸。针对核内物质起作用的药物在较小剂量(或较小浓度)时不会产生太大的伤害作用(毒性反应或副作用)。这样，人类或家畜使用这些药物时就相对比较安全一些。但也有些细胞是没有核的，叫做“原核细胞”(哺乳动物的红细胞没有核，但红细胞不是原核细胞，是核退化了的真核细胞)。细菌细胞是没有细胞核的。原核细胞的遗传物质裸露在细胞质中，有些细菌(如链球菌)的核物质集中在一起，电镜下看起来呈环带状。这些没有核膜保护的细菌核物质容易受到针对它们的药物的攻击。在常规抗菌剂量下，细菌的生长和繁殖受到了抑制，而其宿主(又称寄主)的细胞却因有核膜保护其遗传物质而避免了受到伤害，抗菌药物的作用和安全性由此得以体现。中国宠物医师网8m4mo7B0^&n A6~
l)oqa1_y Q o0细胞结构三部分中的另一部分是细胞质。这是一些正常情况下透明、液态的原生质。遗传基因DNA双股螺旋链在获得能量时将进入不稳定状态(稳态时的能级最低)，双股螺旋局部分开。有些单股DNA段落会遵循AT、CG互补配对的原则形成新的DNA双股螺旋结构。有些单股DNA段落则拾取另一些核苷酸，如在特定酶的催化下，拾取原生质中的尿嘧啶(u)而不是胸腺嘧啶(T)来形成另外一种称为RNA的核糖核酸链。由转运的tRNA按信使mRNA的碱基三联密码决定的顺序拾取原生质中游留的氨基酸运往核糖体rRNA这个肽工厂中合成由氨基酸按一定顺序连成的肽链，这就是蛋白质的一级结构。氨基酸是组成蛋白质的基本单位，总共有20种氨基酸。多条不同肽链按其生化结构通过绞连、缠绕、团结而形成蛋白质的四级结构，即具有了蛋白质的功能形体。有些反应位点包藏于蛋白质分子中，有些反应位点(按受体理论)裸露于蛋白质分子表面的特定位置，发挥着当前的作用。 j*S2~0s0b0
)K i*G9Tf:KNM3J,n-H0生物体的几乎所有的功能和外显现象都是由蛋白质来表现的。在“原生质”这一概念比较含混的情况下，“蛋白质"无疑是真正的生命物质的基本物质(重要的生物物质即原生质还包括脂肪即甘油三酸酯和碳氢氧构成的碳水化合物，其中氢和氧是水的元素)。氨基酸如赖氨酸等20种氨基酸是蛋白质的组成原料。一些氨基酸在有些生物个体中自身不能合成或不能由其他氨基酸转化，或其合成转化的速度和量不能满足该类动物的需要，只能从曰粮中获取，这些氨基酸称为“必需氨基酸”。必需氨基酸有赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、缬氨酸等l0种。动物有机体能通过摄食日粮中的原料自身合成，或通过其他氨基酸在自己体内转化而生成的氨基酸称为“非必需氨基酸”。非必需氨基酸有甘氨酸、胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、瓜氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸等10种(甘氨酸是鸟纲动物的必需氨基酸，脯氨酸对一些鸟类也是必需氨基酸)。有些特定的氨基酸必须摄入足够的量才能满足某些种类动物有机体的需要，如果这种氨基酸在体内的含量未达标准，其他各种营养物质的含量无论多高都不能满足动物有机体的生理需求。这种俗称为“木桶效应”的一票否决现象，在生物世界中绝非仅此1例。这些独特的氨基酸称为“限制性氨基酸’’。赖氨酸就是一种饲料中须重点添加的、必需的、限制性的氨基酸。赖氨酸是l种可以人工合成的、对畜禽生长和泌乳特别重要的氨基酸。有些抗菌药物能阻挡蛋白质的合成过程。针对蛋白质的合成过程和功能发挥过程而起阻抑作用的药物种类非常繁多，如四环素类抗生素(包括四环素、土霉素、合霉素)和氯霉素类抗生素等(如氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等)。以上这些针对细胞核内物质和细胞质蛋白质起抑制作用的化学药物和抗生素可以称为广谱抗菌药物和广谱抗生素，即对所有类型的细菌细胞都有杀抑作用，其抗菌的范围或抗杀细菌的种类即“抗菌谱”很广。这些药物是具有剂量效应的，因为动物细胞同样具有与细菌相似的核物质和细胞质蛋白质。这些药物在规定的剂量或浓度时对细菌有作用而对细菌的寄主细胞无明显损伤。而剂量稍大或在另一些动物耐受性降低的时候，这些药物有可能造成程度不同的毒副作用而给动物造成损害。这一点在兽医学临床中应引起注意。中国宠物医师网JX1ia
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p$o(o+w.N0300多年前，荷兰人列文虎克(Antonyvanleeuwenhoek)发明了显微镜。他把洋葱用单面刀片切成薄片，放到他的显微镜下去看。他看到了很多的“空洞(cyte)”，英文后来写为“cell”，即中文的细胞，意即“小孔"的意思。虎克当时还不知道给样本染色后再观看的方法，他也没有看到细胞核。他看到的这些空洞的各个边界处，就是人们后来称为细胞壁的一种结构。后来人们认为，凡是没有细胞壁的细胞组成的生物体，就叫动物，凡是有细胞壁的细胞构成的有机体，就叫植物。于是细菌被划归为植物。中国宠物医师网Ko|-Z1?[ J
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后来人们发现，有些生物体没有细胞结构，没有细胞壁，但它们不是植物，更不可能是动物。这些生物体虽然其“群体"可以被看见，然其单一的个体通常不能为肉眼所辨识。我们把这样的一大群繁殖快、分布广、结构简单、个体微小，一般要在显微镜下才能看见的生物有机体统称为微生物。细菌不再划归于植物界，而划归于微生物界。微生物种类很多，有细菌、真菌(包括霉菌和酵母菌)、放线菌、螺旋体、支原体、立克次氏体、衣原体、附红细胞体和病毒等。广义的微生物以前还包括原生动物，现多将其列属于寄生虫。微生物是按照其DNA序列的相似程度来分类的，不像动物和植物，是根据其解剖和生理特征来分类的，因此，微生物的界门纲目科属种的分类顺序并不那么理性，“界”下面没有什么“门”，有时某个纲的微生物，下面的目科属种或许都只有l个。有的在“纲”之下直接就是科或属或种了。如“不完全菌纲”的“假皮疽组织胞浆菌”，引起马属动物的流行性淋巴管炎。 g"ISZ\0
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尽管细菌已不再划入植物界，但细胞壁仍然是细菌细胞区别于动物细胞的重要构成部分，可见细胞壁不是1个细胞所必须的结构。细菌细胞壁在细菌细胞的外层。细胞壁的组成成分主要是肽聚糖，也称为粘肽，是1种五碳糖核糖核酸，它们首尾相互交连形成l5-50层的肽聚糖聚合体，再结合以一些脂类、多糖和蛋白质等。有一个外国人姓革兰(Gram)，他发明了一种细菌的复染色方法(即用两种染料重复染色)称为革兰氏染色法。用革兰氏染色法染色，由于反应不同，可以把细菌分为革兰氏染色阳性细菌和革兰氏染色阴性细菌两大类，它们的细胞壁有区别。把涂有细菌样本的载玻片自然风干后用结晶紫或龙胆紫初染，用革兰氏碘液作用，用95％酒精溶液脱色后，再用石炭酸复红复染。革兰氏阴性菌的细胞壁，其脂类含量较多，而肽聚糖较少。当以95％酒精溶液脱色时，脂类被溶去，使得细胞壁孔隙变大；肽聚糖因95％酒精溶液处理而使之孔隙缩小，但肽聚糖含量较少，细胞壁孔隙缩小有限，故能让结晶紫或龙胆紫与碘形成的紫色染料复合物被95％酒精溶液洗脱出细胞壁之外，而后被红色的复染剂着色成红色。而革兰氏阳性菌细胞壁所含脂类少，肽聚糖多，经95％酒精溶液脱色时其细胞壁孔隙缩小到不易让结晶紫或龙胆紫与碘形成的紫色染料复合物洗出细胞外，以后的红色染料就复染不上去，结果细菌被染为紫色或紫蓝色。$GY:g4\ n%K0
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革兰氏染色阳性细菌，多数为球形，叫球菌。l个球菌叫球菌；两个球菌在一起时，叫双球菌，如引起一种脏病的淋病双球菌(又称淋球菌)；当3个及以上的球菌连在一起时，叫链球菌；当很多球菌堆叠在一起时，叫葡萄球菌。球菌的菌落还有不同的颜色，因此有金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌等。有些球菌可溶解红细胞，如溶血性链球菌等。青霉素和先锋霉素(或头孢菌素)等抗生素，能抑制细菌细胞壁肽聚糖的交连合成，可以较容易地进入革兰氏阳性菌的细胞壁内，抑制细菌的生长和繁殖。动物细胞没有细胞壁，对这类药物并不敏感，因此，在药物制剂很纯的前提下，动物如猪、马、牛、羊、鸡、鸭、鹅、狗、猫、兔以及人，不会受到这些药物的攻击和损伤。青霉素类(包括合成和半合成青霉素类)与头孢类药物在动物临床使用时，只要条件允许，如经济上能承受，注射器有足够大，在药物注射完之前动物不跑掉等，那么不管用多大剂量都不算过分。但有时制剂杂质可能引起的副反应还应考虑进去。中国宠物医师网0i,j\7Zf$R N
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革兰氏染色阴性细菌，多数为杆菌。当然也有叫链杆菌的，但无双杆菌和葡萄杆菌之说。青霉素类和头孢菌素类药物不易扩散进入革兰氏阴性菌的细胞壁内，不大能发挥其抗菌、抑菌作用。支原体等生物体没有细胞壁，也就没有细胞壁上的肽聚糖成分，所以对青霉素不敏感。这都说明细菌细胞壁的化学组成和结构与细菌的抗药性有关。Z Z+u4S8w3zs0
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细菌的第三种形态为弧菌，其临床意义不大。中国宠物医师网.Pi5|VR W
-e J-x B@E6vF0至此，我们已经知道了，青霉素类(有时也包括头孢菌素类)只针对革兰氏阳性细菌起作用，其抗菌谱比较窄，是窄谱抗生素，这些抗生素对人畜本身没有害处，兽医可以尽情尽量使用。而针对核酸合成和蛋白质合成的药物，因对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌都有作用，其抗菌谱比较广，是广谱抗生素或广谱抗菌药物，这包括很多种药物，如氟苯尼考、庆大一小诺霉素、痢菌净、诺氟沙星、磺胺类等。由于动物以及人的细胞也含有核酸和蛋白质(当然人和动物的核酸和蛋白质在结构的细节上与细菌并不完全相同)，因此，在使用这些广谱抗微生物药时，在剂量上要谨慎掌握，以免过量伤及动物和人自身。链霉素不但对绝大多数革兰氏染色阴性细菌有很好的抗菌作用，对很多革兰氏染色阳性细菌也有一定的抗菌作用(当然其抗G+菌的作用比青霉素差太多)，还对结核分枝杆菌有抗菌作用，一度成为临床治疗人肺结核病的主药，并一直沿用至今。而今天的肺结核病再次成为因细菌的强耐药性增强而导致死亡率很高的世界性重大疾病，每年世界卫生组织都要拨专款支援包括中国在内的发展中国家来抵抗肺结核病带给人类的灾难。可结合异烟肼即雷米封和利福平等抗分枝杆菌药进行治疗。但链霉素即使在正常治疗剂量下，也使很多病人听力受到伤害。这类在一般伤害肝、肾功能(即药物有肝毒、肾毒)的通常情况下还严重伤害动物和人第8对脑神经，即位(置觉)听(觉)神经的药物叫氨基糖苷类抗生素，它们特别对动物和人的听觉以及位置觉(小脑司平衡的神经系统中枢)有损伤。氨基糖苷类抗生素包括链霉素、新霉素、卡那霉素(包括简称“丁卡”的丁胺卡那霉素)、庆大霉素、妥布霉素、小诺霉素、壮观霉素等。有些抗生素和抗菌药物如土霉素、林可霉素、磺胺类等，好象对少数病毒似有干扰作用，对某些边缘微生物如支原体、附红细胞体、弓形虫等，还有较好的拮抗作用。U7\ }$kG0
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所有的细菌性疾病都可以按以上用药原则来选药使用。至于病毒引起的疫病、内科病、外科病、产科病、寄生虫病等知识；以及细胞是如何形成组织；不同组织又是如何聚集在一起发挥某个共同的生理功能，而形成器官；多个器官又如何协调地完成某一共同的生理功能而形成解剖系统和生理系统；多个生理系统又是如何整合成个体对内外界刺激做出反应的，凡此种种知识，还需我们进一步去掌握，方能获得对生命知识的粗浅感知。中国宠物医师网-c)f8]#g7nj
